研究揭示深度学习在抗生素发现中的潜力
麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）及生物工程系的Termeer教授詹姆斯·柯林斯指出，研究团队的工作为理解模型如何预测某些分子成为有效抗生素提供了新的视角。他表示：“从化学结构的角度来看，我们的研究为时间效率、资源效率和机械洞察力提供了一个框架，这是我们迄今为止所缺乏的。”
该研究的主要作者包括麻省理工学院博士后Felix Wong和前哈佛医学院研究生Erica Zheng，研究是麻省理工学院抗生素-人工智能项目的一部分。该项目由柯林斯领导，旨在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）每年在美国感染超过8万人，通常导致皮肤感染或肺炎，严重时可引发败血症，这是一种可能致命的血液感染。
近年来，柯林斯及其在麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的同事们开始利用深度学习技术寻找新型抗生素。他们的研究已产生针对鲍曼不动杆菌等多种耐药细菌的潜在药物。
这些化合物是通过深度学习模型识别的，该模型能够学习与抗菌活性相关的化学结构，并筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有强抗菌活性。
人工智能模型透明度：抗生素发现的重要因素
尽管这种搜索方法已被证明有效，但模型的“黑箱”特性限制了科学家对其预测依据的理解。Wong指出：“我们在这项研究中所做的就是打开黑箱。模型由大量模拟神经连接的计算组成，背后发生的事情并不明确。”
研究人员首先使用大规模数据集训练深度学习模型，通过测试约39,000种化合物对MRSA的抗生素活性生成训练数据，并将这些数据与化合物的化学结构信息输入模型中。Wong解释道：“任何分子都可以表示为一种化学结构，并告知模型该结构是否具有抗菌性。模型在许多这样的例子上进行训练，能够预测新分子的抗菌潜力。”
为了理解模型的预测机制，研究团队采用了蒙特卡洛树搜索算法，这种算法已被用于帮助其他深度学习模型（如AlphaGo）变得更易解释。该算法不仅能估计每个分子的抗菌活性，还能预测哪些亚结构可能导致这种活性。
为进一步缩小候选药物范围，研究人员训练了三个额外的深度学习模型，以预测这些化合物对三种不同类型人类细胞的毒性。通过将这些信息与抗菌活性预测结合，研究人员发现了能够有效杀死微生物且对人体影响最小的化合物。
利用这些模型，研究团队筛选了约1200万种市售化合物，并根据分子内的化学亚结构确定了五种不同类别的化合物，这些化合物被预测对MRSA具有活性。
在两种小鼠模型的测试中，分别针对MRSA皮肤感染和全身感染，每种化合物均能将MRSA种群减少10倍。实验表明，这些化合物似乎通过破坏细菌细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌，而这一梯度对许多关键细胞功能至关重要。
Wong表示：“我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类通过选择性地消散细菌中的质子动力，对革兰氏阳性病原体具有活性。这些分子选择性地攻击细菌细胞膜，而不会对人类细胞膜造成实质性损害。”
研究团队与Phare Bio分享了他们的发现，Phare Bio是由柯林斯等人创立的非营利组织，致力于抗生素-人工智能项目。该组织计划对这些化合物的化学性质和潜在临床用途进行更详细的分析。同时，柯林斯的实验室正在根据新研究的发现设计更多候选药物，并利用这些模型寻找能够杀死其他类型细菌的化合物。
Wong补充道：“我们已经利用基于化学亚结构的类似方法从头设计化合物，当然，我们可以很容易地采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。”
该研究还得到了综合生物科学公司、威斯生物启发工程研究所和德国德累斯顿的莱布尼茨聚合物研究所的支持。
参考文献：
发现具有可解释的深度学习的结构类抗生素——(https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8)
来源：Eurekalert
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